Début des travaux avec les ciseaux génétiques CRISPR-Cas9 sur des embryons humains en Suède

En Suède, Fredrik Lanner, biologiste à l’Institut Karolinska de Stockholm, a commencé ses travaux sur les modifications génétiques d’embryons humains à l’aide de l’outil CRISPR-Cas9, un système de défense immunitaire bactérien découvert en 2012.

Cet outil surnommé le « couteau suisse de la génétique », permet de couper dans le génome une séquence malade et de la remplacer, mais porte également le risque de transmettre des maladies aux générations suivantes, ainsi qu’il ouvre la porte à des pratiques d’amélioration artificielle de l’espèce humaine. Après la Chine et le Royaume-Uni, c’est au tour de la Suède d’utiliser ces ciseaux moléculaires dans les travaux sur des embryons humains, lesquels sont détruits après expérience.

Le 19 avril dernier, Fredrik Lanner, spécialisé dans la recherche sur les cellules souches, annonçait dans la revue Nature qu’il allait entreprendre des travaux de modifications du génome sur des embryons humains. Une annonce faite un an après celle de chercheurs chinois le 22 avril 2015 qui avait sidéré la communauté scientifique par les perspectives éthiques qu’elle ouvrait. Les prestigieuses revues Nature et Science avaient refusé de publier l’article relatif à ces travaux effectués sur des embryons non viables obtenus auprès de centres de fertilité, selon leur conducteur, Junjiu Huang, généticien de l’université Sun Yat-sen dans la province du Guangdong. Fredrik Lanner, lui, disait dans la revue estimer que ses recherches n’allaient pas provoquer la même frénésie ; selon lui, une année de débats éthiques et peut-être le passage du temps avaient atténué les risques de choquer. « Je sens, dans la communauté scientifique du moins, davantage de soutien à la recherche fondamentale », assurait-il.

CRISPR-Cas9, un outil naturel de défense immunitaire

Grâce à ses travaux, Lanner espère « en apprendre davantage sur la façon dont les gènes régulent le développement embryonnaire précoce », son but étant de développer les thérapies cellulaires. Comme souvent dans ces essais, il bénéficie d’embryons sains ne faisant pas l’objet d’un projet parental, c’est-à-dire des embryons surnuméraires donnés à la science à l’issue d’un cas de procréation médicalement assistée (en moyenne, il y a par exemple en France 19 embryons conçus pour une naissance ; 3 sont généralement implantés dans l’utérus pour maximiser les chances de grossesse avant de n’en laisser que le nombre désiré par les parents une fois la viabilité quasiment assurée).

Le biologiste modifié avec l’outil CRISPR-Cas9 des gènes identifiés par lui « comme étant cruciaux pour le développement embryonnaire », et il a déjà utilisé plus d’une douzaine d’embryons, détruits avant le 14e jour, moment à partir duquel l’embryon va disposer d’un système nerveux central et moment où il ne peut plus se diviser pour former des jumeaux.

Pour ces recherches, Fredrik Lanner utilise donc ce « couteau suisse de la génétique » qu’est le CRISPR-Cas9. Il s’agit d’un mécanisme découvert chez les bactéries en 2012, utilisé par elles pour se défendre face aux bactériophages, les virus des bactéries. Jusque là, les scientifiques avaient constaté que les quelques bactéries qui résistaient à des attaques virales mémorisaient dans leur génome une partie de l’ADN du virus agresseur. Et leur « bibliothèque » de souvenir des infections leur permettait de reconnaître tout nouvel ADN (acide désoxyribonucléique) étranger qu’elles avaient déjà rencontré.

Cette bibliothèque était nommée CRISPR, un acronyme dont la terminologie signifie en français « courtes répétitions palindromiques regroupées et régulièrement espacées ». La transmission des séquences CRISPR offrait aux bactéries une mémoire des attaques de virus subies, et surtout jusqu’à une immunité contre elles. En 2011, une équipe franco-lituanienne découvre que dans le système de CRISPR II se trouve une enzyme capable de reconnaître et couper spécifiquement un ADN étranger si la bactérie dispose dans sa bibliothèque d’une séquence de cette macromolécule ; elle l’appelle Cas9 (en français, c’est l’acronyme de « protéine 9 associée au CRISPR »). En cas d’infection par un virus, la bactérie dispose d’une copie de la séquence CRISPR attaquée avec les informations sur les ADN viraux.

Cette copie prend la forme d’un ARN (acide ribonucléique) complémentaire, et c’est l’utilisation combinée de cette enzyme, de cet ARN complémentaire et d’un autre petit ARN de l’enzyme qui permettent de sectionner l’ADN avec minutie et quasiment 100% de chances de succès. Et en 2012, deux équipes, l’une en Allemagne, dirigée par la Française et l’autre américaine, découvrent que l’association des deux ARN permettait de guider l’enzyme Cas9 vers la séquence d’ADN à couper. Plus encore, CRISPR peut être utilisé non seulement pour couper, mais pour stimuler l’expression d’un gène ou le remplacer. D’où le surnom de « couteau suisse ».  (Pour approfondir le paragraphe précédent, voir le dossier qui est consacré au CRISPR-Cas9 par le magazine Pour la Science d’octobre 2015.)

Des expériences sur les bactéries à celles sur l’embryon humain

Dans un premier temps, ces découvertes sont utilisées sur des bactéries, des plantes ou des animaux pour par exemple soigner des organes défectueux, ainsi en remplaçant chez la souris une partie d’un gène dont la mutation provoquait une tyrosynémie, une maladie du foie. Un autre des grands espoirs de la science, c’est de pouvoir s’attaquer avec cet outil aux maladies génétiques incurables ; et, en 2014, des chercheurs corrigent chez la souris la mutation génétique responsable de la myopathie de Duchenne. Ou de rendre le moustique résistant à la malaria. Mais de l’essai sur des animaux ou des végétaux en laboratoire à celui sur des embryons humains, un grand pas est franchi qui soulève des protestations éthiques et la crainte d’une nouvelle forme d’eugénisme.

La consternation qui avait suivi la publication des travaux de l’équipe de Junjiu Huang a laissé place à une certaine accoutumance éthique. Depuis les révélations de Jinjiu Huang, une autre équipe chinoise, menée par Yong Fan de l’Université de médecine de Canton, avait publié ses travaux, le 6 avril 2016, dans la très sérieuse revue Journal of Assisted Reproduction and Genetics, dont un résumé gratuit est disponible sur la plateforme de titres électroniques Springer.

Il s’agissait de décrire les expériences relatives à la modification génétique d’embryons pour les rendre résistants au virus du Sida. Les chercheurs avaient modifié dans des embryons un gène encodant un récepteur nommé CCR5, une protéine située à la surface des cellules immunitaires : le VIH se sert notamment de cette protéine nécessaire à l’immunité pour infiltrer lesdites cellules. Certaines personnes résistent au virus, car le récepteur CCR5 a subi une délétion sur ses 32 paires de base, c’est-à-dire une perte de matériel génétique, et cette mutation nommée CCR5Δ32 empêche leVIH-1 – la version la plus répandue hors d’Afrique - de pénétrer dans les cellules- cela vaut pour tout autre pathogène se servant de ce récepteur.

Les scientifiques de Canton ont donc substitué dans les embryons un gène cassé, afin que les cellules immunes matures dérivant de cette mutation résistent à l’infection virus du fait de leur impossibilité à exprimer les récepteurs CCR5 fonctionnels. L’expérience n’obtint cependant pas les résultats escomptés : l’expérience porta sur 34 embryons, seuls 4 portèrent cette version mutée, et donc inopérante, du gène CCR5.

Début 2016, les autorités britanniques autorisaient l’utilisation de CRISPR-Cas9 sur des embryons humains, la finalité étant pour les chercheurs de mieux comprendre pourquoi très peu de grossesses consécutives à une procréation médicalement assistée n’aboutissent pas (les chiffres français font état de 13 à 30% de réussite). C’est dans le prolongement arborescent de tous ces travaux que se situe le chercheur suédois Fredrik Lanner, notamment celui des Britanniques, le Suédois souhaitant découvrir comment traiter l’infertilité et prévenir les fausses couches.

L’accoutumance morale de Gattaca ou le mal radical

Lanner disait que depuis les premiers travaux menés par Junjiu en 2005 et refusés par Nature ainsi que Science, la communauté scientifique avait eu le temps de se faire à ces essais. Ainsi que relève Nature, il semble avoir eu de l’instinct au vu du silence suivant la publication de l’équipe de Yong Fan. Jusque là, les travaux portaient essentiellement sur des animaux ou des organismes unicellulaires comme les bactéries ou les levures.

CRISPR-CAS9 représente une véritable avancée réjouissante à bien des égards. Les exemples d’offensives sur des mutations génétiques qui permettent la guérison en témoignent. Cet été encore, un oncologiste chinois de l’Université du Sichuan, Lu You, annonçait avoir sélectionné dix patients atteints d’un cancer du poumon incurable pour procéder à des tests avec cet outil sur eux.  Et l’intervention de ces ciseaux génétiques ouvre même la porte à la possibilité débattue de réintroduire des espèces éteintes, notamment celles disparues du fait de l’homme.

Mais cet instrument pose également de nombreux risques, à commencer par les éventuelles manipulations, même par erreur, de cellules non pas somatiques - l’essentiel des cellules d’un individu – mais germinales, celles qui forment les gamètes et dont les modifications peuvent se transmettre à la descendance, ce qui contreviendrait à l’article 13 de la Convention d’Oviedo signée par la France et la Suède  - mais pas par le Royaume-Uni -, ratifiée par la première. Et dans le cas de la manipulation volontaire, elle pose la question du désir d’amélioration de l’espèce humaine, ce que les Anglo-Saxons rangent sous le terme enhancement, savoir l’augmentation des capacités de l’humain qui n’a rien à voir avec le soin.

Une pratique biomédicale qui se situe dans le prolongement du diagnostique préimplantatoire (DPI) et toutes les autres techniques d’éradication de l’imperfection jusqu’au changement technique de l’humain. A l’instar du seul mal qui sort de la jarre de Pandore, le bien (l’espérance) y restant, les dérives que connaît déjà l’utilisation de CRISPR-Cas9 laissent craindre que les avantages respectueux de l’humain, de la nature, qu’offre cet outil soient supplantés par une quête déshumanisante dont les enjeux éthiques ne seraient appréhendés qu’en surface par les chercheurs.

Bienvenue à Gattaca est un film d’anticipation sorti en 1997, sept ans après le premier DPI permettant de sélectionner des embryons sains avant de les implanter chez la mère. Le film s’ouvre sur un verset de la Bible, « Regarde l’œuvre de Dieu : qui pourra redresser ce qu’il a courbé ? » (Ecclésiaste 7 : 13), pour ensuite révéler la puissance prométhéenne de la science. Gattaca est un centre spatial sélectionnant des individus au profil génétique parfait ; ils ne sont pas nés suite à un moment d’amour mais ont été conçus en laboratoire. Le DPI est pratiqué tout azimut, comme la différence étant la recherche non pas de l’individu le moins susceptible de développer une maladie, mais celui le plus sain possible.

Il s’agit de ce que l’on peut appeler un eugénisme à visée positive. Dans ce monde, deux personnes se rencontrent : le narrateur, Vincent, un individu imparfait, conçu naturellement, et qui n’est destiné qu’à des tâches subalternes, et Jérôme, athlète hors du commun dont l’élan a été brisé par un accident. Une goutte de sang prélevée à la naissance de Vincent a suffi à l’ordinateur pour déclarer immédiatement qu’il n’irait pas au-delà la trentaine : « Maladie neurologique : probabilité de 60%. Dépression : 42%. Problèmes d’attention : 89%. Problèmes cardiaques… 99% de probabilité. Potentiel de mort précoce. Espérance de vie : 30,2%. » Il est socialement mis de côté sans qu’aucune réflexion ne soit opposée à cette vision du monde.

Le même problème éthique se pose avec l’abus de CRISPR-Cas9 que celui soulevé par le DPI, avec le risque en plus l’enhancement. Déjà en mai 2013, le DPI avait été élargi pour obtenir, Connor, un enfant sans défaut. Il visait jusque là uniquement à sélectionner des embryons non porteurs d’une tare génétique précise. Cette sélection était déjà en soi un sérieux problème éthique. En 2013, les scientifiques ont procédé au séquençage complet du génome de plusieurs embryons pour en sélectionner un. Mais systématiquement, alors qu’il s’agit de dérives s’agrégeant à d’autres dérives, on met en garde contre le risque de dérive en cas de mauvaise utilisation de la dernière technique. Nature et Science ont désormais levé leurs objections à publier des articles quant à l’utilisation de CRISPR-Cas9 sur des embryons humains.

Cet effet d’accoutumance morale, c’est ce que dénonce Hannah Arendt sous le nom de mal radical. Pour elle, il ne se définit plus uniquement par les passions destructrices mais par la banale absence de réflexion morale. Il ne s’agit pas, selon Arendt de manque d’intelligence mais d’un manque de pensée ; il ne s’agit pas de vouloir faire le mal mais de ne pas réfléchir sur le bien et le mal. Ce qui est ordonné doit être fait, ce qui est possible doit être fait, c’est là le leitmotiv sous-jacent aux travaux sur l’embryon humain via CRISPR-Cas9.

En France, l’Académie nationale de médecine a donné son autorisation à ces travaux sur des embryons humains fin avril dernier, en posant l’interdiction des manipulations sur l’enfant à naître.

Hans-Søren Dag